1997年回到香港,开始电影及模特儿工作。1998年,吴彦祖接拍第一部电影《美少年之恋》,由杨凡导演一部同性恋电影。2004年,与成龙主演了《新警察故事》,并获得了金马奖演员类奖项“第41届金马奖最佳男配角”。2007年凭电影《四大天王》,于第26届香港电影金像奖中夺得新晋导演奖。2010年4月6日,吴彦祖与相恋8年的女友Lisa S在南非举行婚礼,结为夫妻。
2015 3月15日,电影《滚蛋吧!肿瘤君》在京举行发布会,电影讲述了29岁的年轻女漫画家熊顿与癌症抗争的故事,吴彦祖饰演熊顿的医生梁大夫。发布会上,吴彦祖一出现便引得粉丝尖叫连连。据悉,《滚蛋吧!肿瘤君》将于8月13日在内地上映;
凭电影《魔警》,提名第34届香港电影金像奖最佳男主角;
4月,传奇影业公司宣布吴彦祖参演的电影《魔兽世界》将于2016年6月10日以3D格式在北美上映,有望引进内地。电影由邓肯·琼斯执导,根据暴雪同名游戏改编,讲述在一个剑与魔法的奇幻世界中,两个对立的种族——人类和兽人之间的战争故事。影片由暴雪娱乐、传奇影业、环球影业联合出品;
主演11月16日开播的美剧《荒芜之地》 。
2014 6月18日,因母亲患上重病,吴彦祖决定暂停所有娱乐圈工作;
解散经纪公司Revolution Talent Management Ltd(星革盟有限公司);
8月12日,吴彦祖微博否认退出娱乐圈,热爱演艺工作 从没想过退出并开始全面复工;
由韩国导演朴赞郁执导,吴彦祖出演的微电影《孵花》,于10月22日在上海时装周全球首映;
12月20日,吴彦祖将出演AMC电视网打造的美剧版《西游记》(暂用名Badlands)男主角Sunny。
2013 吴彦祖、冯德伦监制的年度犯罪动作大片电影《控制》定于11月21日上映。
2012 导演陆川的新作《王的盛宴》西楚霸王项羽一角将由吴彦祖担纲。
2009 票房大热。麦兆辉、庄文强导演的《窃听风云》是一部剧情佳作,吴彦祖在片中的角色是一个年轻有能力却郁郁不得志的警察。这是麦兆辉、庄文强继《无间道》之后合导的又一力作,上映之后受到广泛好评。
2007 吴彦祖凭借《四大天王》斩获26届香港电影金像奖新晋导演奖,为自己的导演生涯开了一个好头;吴彦祖参演的冯小刚古装大片《夜宴》是当年的一部话题之作;
演技进阶。《门徒》中的警察阿力是吴彦祖又一次触电表演,吴彦祖演技水平不断提升在此片中得到了证明。
2006 新的开始。吴彦祖作为导演拍摄的伪纪录片《四大天王》,在正式放映之前曾经闹出了一连串的风波。片中吴彦祖同四人组成的ALIVE组合,原本一直作为一个真实存在的乐队在进行活动,谁知到众人最后发现这一切都是为了拍电影做出的假象,电影发布之后也引发了热议。
2004 摘得桂冠。成龙的《新警察故事》,吴彦祖饰演片中大反派阿祖。吴彦祖也凭借这个角色得到了第41届金马奖最佳男配角,这是他第二次提名金马奖。还获得中国电影金鸡奖最佳男配角提名,第24届香港电影金像奖最佳男配角提名。
2003 不断尝试。吴彦祖凭借在《妖夜回廊》中的角色获得了台湾金马奖的最佳男主角提名,这是他第一个得到最佳男主角提名的角色。吴彦祖饰演的男主角身上带有莫名黑暗的特质和分裂的性格,让人感受到吴彦祖在此类黑色电影中发挥出了不一样的演技。此片是独立小成本影片,带有悬疑惊悚元素,是吴彦祖一次另类的尝试。
2001 2001 男神初现。《新扎师妹》里的吴彦祖可说是经典代表之作。与杨千嬅合作的这部爱情喜剧是不变的灰姑娘套路的故事,还兼以警察黑帮做外衣,片中吴彦祖扮演的黑帮老大欧海文成为了一个经典的十全十美的男神楷模。
1999 由吴彦祖主演的电影《紫雨风暴》,荣获第19届香港电影金像奖最佳摄影,第19届香港电影金像奖最佳剪接。
1998 1998 银幕惊鸿。吴彦祖便作为男主角之一初次出演了《美少年之恋》,在大荧幕上留下了那个懵然回头的英俊警察形象。