2006年2月，南奎丽随女子组合Seeya发行首张专辑《First Mind》，专辑收录《女人的香气》、《鞋》、《爱》等12首歌曲，以歌手身份正式出道 。9月，南奎丽随Seeya获得第3届亚洲音乐节新人奖 。

2007年4月，南奎丽为电视剧《无法阻挡的婚姻》演唱插曲《深夜飞行》。5月，南奎丽随Seeya发行第二张专辑《Lovely Sweet Heart》，主打歌《爱情的问候》是一首拥有温柔旋律的歌曲 。11月，南奎丽与李弘基共同为电影《无法阻挡的婚姻》演唱插曲《最近的我》。

2008年1月，南奎丽随Seeya发行翻唱专辑《CALIFORNIA DREAM》，专辑收录《悲伤的脚步》、《那样也好》等11首歌曲 。7月，南奎丽宣布退出Seeya组合，以个人身份进行活动 。8月，南奎丽出演恐怖电影《考死》，饰演正直坚强的女高中生姜伊娜，并演唱了影片主题曲《男子》 。9月，南奎丽在退出Seeya前参与录制的第三张专辑《Brillant Chance》发行，主打曲《Hot Girl》是一首快节奏的电子舞曲 。

2009年，南奎丽为电影《比悲伤更悲伤的故事》演唱主题曲《想见到的脸》。2010年，南奎丽与宋昌义、李尚禹合作出演家庭剧《人生是美丽的》，饰演备受家人宠爱的幸福女孩杨巧荣，凭借该剧获得SBS演技大赏新星奖，并入围第47届百想艺术大赏电视剧部门最佳新人女演员奖 。

2011年1月，南奎丽与SeeYa组合成员金妍智、李宝岚重聚，发表精选辑《See You Again》，除了13首SeeYa以往发行的歌曲外，该专辑还收录了《我眼中帅气的他》、《The Last》两首全新歌曲 。3月，南奎丽与李枖原、赵显宰、丁一宇联袂主演奇幻爱情剧《49日》，饰演不谙世事、乐观单纯的申智贤 。10月，南奎丽特别出演电影《偶像先生》，并演唱了主题曲《只能看到你》。

2012年5月，南奎丽时隔7个月回归歌坛，发行抒情歌曲《那个男人》，该曲还被选为了电视剧《时尚王》的插曲 。8月，南奎丽主演爱情喜剧《海云台恋人们》，饰演性格冷漠但内心很单纯的皮鞋设计师尹世娜，并演唱了同名主题曲 。

2013年5月，南奎丽首次担纲女主角，与郑敬淏搭档主演刑侦剧《无情都市》，饰演潜入贩毒集团进行调查的卧底女警尹秀敏 。2014年5月，南奎丽主演科幻电影《新村僵尸漫画》，在单元故事《看见你》中饰演了一名僵尸少女 。8月，南奎丽与贾乃亮、张佑赫合作主演都市爱情剧《千金保姆》，饰演霸道任性的千金大小姐薛嘉宝 。12月，南奎丽发行了纪念奥黛丽·赫本诞生85周年的数码单曲《月亮河》。

2015年，南奎丽搭档于小彤主演中韩合拍网络剧《SWAN他的秘密》，饰演与前夫以商业搭档的身份共同运营美容诊所的金敏西 。2016年，南奎丽出演了由金秀贤编剧的周末家庭剧《对，就是那样》，饰演为实现成为演员的梦想而不断努力的李娜英 。2017年，携手吴志浩、张素妍等主演郑仁峰执导的电影《嫉妒的历史》 。同年出演惊悚悬疑电影《Dejavu》，在片中饰演因神经衰弱和记忆混乱而日益变得歇斯底里的女主人公 。